Cell：新研究发现人类发育最初阶段中的暂停按钮

在一项新的研究中，来自马克斯-普朗克分子遗传学研究所和奥地利科学院分子生物技术研究所的研究人员在人类发育的最初阶段发现了一个潜在的“暂停按钮（pause button）”。相关研究结果于2024年9月26日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“mTOR activity paces human blastocyst stage developmental progression”。

长期以来，人们一直在争论人类能否控制其发育的时间。这项新研究表明，也可以激活人类细胞中的这个“暂停按钮”。这些发现对人们了解人类早期生命具有重要意义，并可能改进生殖技术。

在一些哺乳动物中，可以改变正常持续的胚胎发育时间，以提高胚胎和母体的存活机会。这种暂时减缓发育的机制被称为胚胎滞育（embryonic diapause），通常发生在胚泡阶段，也就是胚胎植入子宫之前。

在胚胎滞育期间，胚胎保持自由浮动，妊娠期延长。这种休眠状态可维持数周或数月，然后在条件有利时恢复发育。虽然并非所有哺乳动物都采用这种生殖策略，但是这种暂停发育的能力可以通过实验触发。人类细胞能否对胚胎滞育触发因子做出反应仍是一个悬而未决的问题。

如今，在这项新的研究中，马克斯-普朗克分子遗传学研究所的Aydan Bulut-Karslıoğlu实验室和奥地利科学院分子生物技术研究所的Nicolas Rivron实验室发现，控制胚胎滞育的分子机制似乎也可以在人类细胞中发挥作用。

研究人类胚胎滞育的干细胞衍生模型

在这项新的研究中，作者没有在人类胚胎上进行实验，而是使用了人类干细胞和基于干细胞的胚泡模型（称为类胚泡）。这种类胚泡是使用胚胎进行研究的一种科学和伦理替代方法。他们发现在他们的干细胞模型中，对特定分子级联——mTOR信号通路的调控会诱导一种非常类似于胚胎滞育的休眠状态。

图片Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.048

Bulut-Karslıoğlu说，“mTOR 通路是小鼠胚胎生长和发育进程的主要调节因子。当我们用mTOR抑制剂处理人类干细胞和类胚泡时，我们观察到了发育延迟，这意味着人类细胞可以激活这种分子机制，引起类似休眠的反应。”

这种休眠状态的特点是细胞分裂减少、发育缓慢以及附着于子宫内膜的能力下降。重要的是，进入这种休眠状态的能力似乎仅限于短暂的发育期。

论文共同第一作者 Dhanur P. Iyer 说，“类胚泡的发育时间可以在囊胚期左右延长，而这正是大多数哺乳动物胚胎滞育的阶段。”此外，这种休眠是可逆的，当 mTOR 途径被重新激活时，类胚泡会恢复正常发育。

改变胚胎发育时间的能力对体外受精有影响

作者总结说，人类和其他哺乳动物一样，可能拥有一种暂时延缓发育的内在机制，尽管这种机制可能不会在怀孕期间使用。

Rivron说，“这种潜力可能是进化过程中遗留下来的，但我们已经不再利用它了。虽然我们已经失去了自然进入休眠的能力，但这些实验表明，我们仍然保留了这种内在能力，并可能最终将其释放出来。”

对于基础研究而言，问题在于人类和其他哺乳动物细胞是否通过类似或替代途径进入休眠状态，并将其用于相同的目的，例如胚胎滞育或安排胚胎发育和植入的时间。

这些发现可能会对生殖医学产生影响。Rivron解释说，“一方面，众所周知，加快发育可以提高体外受精的成功率，而增强mTOR的活性可能达到这一目的。另一方面，在体外受精过程中触发休眠状态可能提供更大的时间窗口来评估胚胎的健康状况，并使其与母体同步，以便更好地在子宫内着床。”

总之，这些新发现为人类最早的发育过程提供了未曾预料到的新见解，可能会为提高生殖健康开辟新的途径。

论文共同第一作者、Rivron实验室博士后研究员Heidar Heidari Khoei说，“这项令人兴奋的合作证明了如何通过汇集各自的专业知识来解决复杂的生物学问题。我相信这项新研究不仅强调了合作在推动科学发展中的重要性，还为了解细胞在准备发育过程中如何感知各种信号提供了更多可能性。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Conor R. Walker et al. mTOR activity paces human blastocyst stage developmental progression. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.048.